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Gouarin-Debenedetti , Guy , 1993-....

Brigaud , Thierry , 1962-.... , chercheur en chimie biologique

Chaume , Grégory , 1976-.... , chercheur en chimie biologique

Alezra , Valérie

Lequeux , Thierry , 1964-.... , enseignant-chercheur en chimie organique

Porée , François-Hugues , 1976-.... , chercheur en chimie médicale

CY Cergy Paris Université , 2020-....

École doctorale Sciences et ingénierie , Cergy-Pontoise, Val d'Oise

Biomolécules : conception, isolement, synthèse , Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine , 2002-....

Introduction rationnelle d'acides aminés fluorés dans des ligands peptidomimétiques de la rotamase Pin1 , Guy Gouarin-Debenedetti ; sous la direction de Thierry Brigaud et de Grégory Chaume

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Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Sciences et ingénierie

Partenaire(s) de recherche : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) (Laboratoire)

Autre(s) contribution(s) : Thierry Brigaud, Grégory Chaume, Valérie Alezra, Thierry Lequeux, François-Hugues Porée (Membre(s) du jury) ; Valérie Alezra, Thierry Lequeux (Rapporteur(s))

Thèse de doctorat Chimie - Cergy CY Cergy Paris Université 2023

Pin1 est une rotamase, une enzyme capable de catalyser l'isomérisation des liaisons peptidyle-prolyles. Au carrefour de plusieurs voies de régulation biochimique, sa dérégulation a été mise en évidence dans un certain nombre de pathologies. Sa surexpression est associée au développement de certaines formes de cancer. Cela a conduit de nombreuses équipes à développer une grande variété d'inhibiteurs, allant des petites molécules d'origine naturelle ou synthétique aux peptides. Cependant, le développement d'inhibiteurs satisfaisant l'ensemble des critères attendus comme la sélectivité, l'affinité, la stabilité métabolique ou la capacité à traverser les membranes biologiques s' avère très complexe. De fait, seul un faible nombre de molécules ont pour l'heure pu atteindre le stade des essais cliniques. De plus, le mécanisme catalytique et la régulation allostérique de cette enzyme sont encore à ce jour mal compris. Mieux comprendre ces processus permettrait de développer plus efficacement de nouveaux inhibiteurs. En parallèle, l'atome de fluor est devenu ces dernières années un élément clé en chimie médicinale, faisant de cet élément un incontournable dans l'industrie pharmaceutique. L'introduction d'atomes de fluor permet de moduler les propriétés biophysiques et chimiques des biomolécules, leur conférant des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques plus favorables.L'objectif de cette thèse est de développer des nouveaux peptides et peptidomimétiques ligands de Pin1. En s'appuyant sur l'expertise de notre groupe dans la synthèse d'acides aminés fluorés et leur incorporation dans des peptides, deux séries de peptides fluorés ont été rationnellement conçus. La première série incorpore un analogue fluoré de proline dans le but d'induire une contrainte conformationnelle sur la liaison peptidyle-prolyle, alors que la seconde met en jeu un bioisostère fluoré de phosphate pour améliorer la stabilité métabolique des ligands. Plusieurs peptides ont été synthétisés avec succès pour chacune des séries. Leur affinité pour Pin1 a pu être évaluée par des expériences RMN. Ces résultats ont permis de mener une étude de relations structure-activité. Celle-ci a permis d'obtenir des premières indications précieuses sur les caractéristiques majeures pour promouvoir une interaction avec les différents domaines de Pin1 avec de bonnes affinité et sélectivité.

Pin1 is a rotamase, an enzyme known to catalyse the peptidyl-prolyl bond isomerisation. At the crossroads of multiple biochemical pathways, its deregulation is associated with numerous pathologies. The development of some cancer has been linked to its overexpression. As such, multiple research groups have been interested in the development of a great variety of inhibitors going from small synthetic or natural molecules to peptides. However, finding the good balance of properties like selectivity, affinity, metabolic stability or biological membrane permeation has proven to be challenging. That is why very few molecules reach the clinical trial step. Furthermore, neither the catalytic mechanism nor the allosteric regulation of the enzyme is fully understood yet. A better understanding of those processes should allow more efficient development of new inhibitors. Moreover, fluorine is considered as a key in medicinal chemistry and is slowly becoming a must in the pharmaceutical industry. The use of fluorine has demonstrated a great interest in medicinal chemistry. The incorporation of fluorine atoms is known to modulate the biophysical and chemical properties of biomolecules, thus conferring highly favorable pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles.The aims of this thesis were to develop new peptidic and peptidomimetic Pin1 ligands. Based on our expertise in the synthesis of fluorinated amino acids and their incorporation into peptides, we rationally designed two fluorinated peptide series. The first one incorporates a fluorinated proline analogue able to introduce conformational constraint on the peptidyl-prolyl bond while the second series bears a fluorinated bioisostere of phosphate to enhance the metabolic stability of the ligands. A set of peptides in both series have been successfully synthesized, and their affinity for Pin1 has been assessed by NMR experiments. From those results, a structure-activity relationship study has been performed highlighting some key features to promote good and selective binding affinity for Pin1 domains.

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