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Chowdhury , Tafsir , 1993-....

Manivet , Philippe

Agbulut , Onnik , 19..-....

Le Pioufle , Bruno , 19..-.... , auteur en électronique

Balme , Sébastien , 1975-....

CY Cergy Paris Université , 2020-....

École doctorale Sciences et ingénierie , Cergy-Pontoise, Val d'Oise

Laboratoire analyse et modélisation pour la biologie et l'environnement , Evry, Essonne , 1998-

Etude de l'implication de l'Aldéhyde Déshydrogénase dans l'agressivité des cellules cancéreuses issues de cancer tête et cou in vitro , Tafsir Chowdhury ; sous la direction de Juan Pelta et de Philippe Manivet

Titre provenant de l'écran-titre

Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Sciences et ingénierie

Partenaire(s) de recherche : LAMBE - Laboratoire Analyse, Modélisation et Matériaux pour la Biologie et l'Environnement (Laboratoire)

Autre(s) contribution(s) : Onnik Agbulut (Président du jury) ; Juan Pelta, Philippe Manivet, Onnik Agbulut, Bruno Le Pioufle, Sébastien Balme (Membre(s) du jury) ; Bruno Le Pioufle, Sébastien Balme (Rapporteur(s))

Thèse de doctorat Sciences de la vie et de la santé - Cergy CY Cergy Paris Université 2023

En 2020, 10 millions de décès liés au cancer ont été enregistrés dans le monde, qui est donc l'une des causes principales de mortalité (OMS, 2021). Il a été rapporté que 90% des décès liés au cancer sont les conséquences de métastases, il est donc indispensable d'étudier les phénomènes liés à l'invasion de ces foyers secondaires. Il a été rapporté le rôle crucial des cellules tumorales circulantes dans la formation de métastases, car ces cellules vont se détacher de la tumeur primaire, entrer dans la circulation sanguine puis envahir des foyers distants.L'objectif de cette thèse est d'étudier les cellules tumorales circulantes issues de patients. Pour cela, une cohorte de patients a été mise en place afin de travailler sur des échantillons sanguins de patients atteints de cancer des voies aérodigestives supérieures, de la sphère ORL. Des marqueurs ont été déterminés afin de détecter et dénombrer les cellules tumorales circulantes. Ces marqueurs vont permettre la détection, mais également la caractérisation de ces cellules. En effet, toutes ces cellules détectées n'auront pas le même potentiel agressif. Certaines auront fait ce que l'on appelle la transition épithélio-mésenchymateuse, qui est un phénomène permettant aux cellules tumorales de modifier leur phénotype pour exprimer des protéines leur permettant d'envahir des foyers distants plus facilement. La cinétique de la transition épithélio-mésenchymateuse est aujourd'hui encore mal déterminée, mais dont certains marqueurs protéiques ont été déterminés. Parmi ces marqueurs, nous retrouvons notamment l'EpCAM, qui est un marqueur épithélial, mais également la vimentine, qui est un marqueur mésenchymateux. Ainsi, nous avons marqué les cellules tumorales circulantes par l'EpCAM et la vimentine afin de marquer un maximum de cellules tumorales circulantes, mais également déterminer celles qui auront un potentiel agressif accru. L'objectif est d'établir une méthode de détection précoce de récidive par l'étude des cellules tumorales circulantes.Un deuxième volet de cette thèse a été d'étudier l'implication de la protéine Aldéhyde Déshydrogénase dans l'agressivité des cellules tumorales. Pour cela, des essais d'inhibition de son activité ont été effectués sur deux lignées tumorales issues de patients atteints de cancer sino-nasal à cellules squameuses. Une première lignée, SCCNC5 est peu agressive, tandis que la lignée SCCNC7 est une lignée agressive. L'objectif est de déterminer l'effet de l'inhibition de l'ALDH sur les deux lignées, et d'observer la différence entre les lignées. L'inhibiteur de l'ALDH choisi est le DEAB. Nous avons observé une diminution du potentiel prolifératif des cellules SCCNC5. Tandis que le potentiel migratoire des cellules a été inhibé dans les SCCNC7, qui est un des phénomènes indispensables à la formation de foyers secondaires. D'autre part, les propriétés biomécaniques ont été étudiées, car il a été rapporté dans la littérature que les cellules ayant les propriétés de migration et d'invasion plus élevées étaient des cellules plus souples. Cette propriété a été mesurée par microscopie à force atomique, mais aucune différence significative n'a été observée entre les deux lignées, avec ou sans traitement inhibiteur de l'ALDH. Nous avons donc pu observer des différences au niveau de la migration cellulaire, et des études sont en cours pour déterminer l'effet sur le potentiel migratoire. De plus, pour mieux comprendre ces lignées cellules, des études d'expression des gènes ont été effectuées, nous permettant d'observer un effet marqué du DEAB sur les cellules SCCNC7, qui sont les plus agressives. Après traitement, ces cellules ont un potentiel agressif moins élevé que les cellules SCCNC5 traitées. L'ALDH a donc un rôle essentiel dans l'agressivité des cellules tumorales, et le potentiel d'un traitement inhibiteur de l'ALDH, comme le DIMATE qui est actuellement en phase I d'essais clinique, est prometteur.

In 2020, 10 million deaths related to cancer were recorded in the world, which is therefore one of the main causes of mortality (OMS, 2021). It has been reported that 90% of cancer-related deaths are the consequences of metastasis, so it is essential to study the phenomenon of invasion of these secondary sites. It has been reported that circulating tumor cells play a crucial role in the formation of metastasis, as these cells will detach from the primary tumor, enter the bloodstream and then invade distant sites.The objective of this thesis is to study circulating tumor cells from patients. For this purpose, a cohort of patients has been set up in order to work on blood samples of patients with cancer of the upper aerodigestive tract, the ENT sphere. Markers have been determined in order to detect and count circulating tumor cells. These markers will allow the detection, but also the characterization of these cells. Indeed, all these cells detected will not have the same aggressive potential. Some will have undergone what is called epithelial-mesenchymal transition, which is a phenomenon that allows tumor cells to change their phenotype to express proteins that allow them to invade distant sites more easily. The kinetics of the epithelial-mesenchymal transition is still poorly determined, but some protein markers have been determined. Among these markers, we find EpCAM, which is an epithelial marker, but also vimentin, which is a mesenchymal marker. Thus, we labeled circulating tumor cells with EpCAM and vimentin in order to label the bigger number of circulating tumor cells, but also to determine those that will have an increased aggressive potential. The objective is to establish a method for early detection of recurrence by studying circulating tumor cells.A second aspect of this thesis was to study the involvement of the protein Aldehyde Dehydrogenase in the aggressiveness of tumor cells. For this purpose, inhibition essays of its activity were performed on two tumor lines from patients with squamous cell sino-nasal cancer. A first line, SCCNC5 is not very aggressive, while the SCCNC7 line is an aggressive line. The objective is to determine the effect of ALDH inhibition on both lines, and to observe the difference between the lines. The chosen ALDH inhibitor is DEAB. We observed a decrease in the proliferative potential of SCCNC5 cells. While the migratory potential of cells was inhibited in SCCNC7, which is one of the phenomena essential for the formation of secondary foci. On the other hand, biomechanical properties were studied, as it has been reported in the literature that cells with higher migration and invasion properties were more flexible cells. This property was measured by atomic force microscopy, but no significant difference was observed between the two lines, with or without ALDH inhibitor treatment. Therefore, we were able to observe differences in cell migration, and studies are underway to determine the effect on migratory potential. In addition, to better understand these cell lines, gene expression studies were performed, allowing us to observe a marked effect of DEAB on SCCNC7 cells, which are the most aggressive. After treatment, these cells have a lower aggressive potential than the treated SCCNC5 cells. ALDH thus has a key role in tumor cell aggressiveness, and the potential of an ALDH inhibitor therapy, such as DIMATE which is currently in phase I clinical trials, is promising.

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