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Ouarti , Abdelhakim , 1994-....

Lubin-Germain , Nadège , 19..-....

Guillarme , Stéphane , 1973-....

Scherrmann , Marie-Christine , 19..-....

Kovensky , José , 1958-....

CY Cergy Paris Université , 2020-....

École doctorale Sciences et ingénierie , Cergy-Pontoise, Val d'Oise

Laboratoire de Chimie Biologique-LCB , Cergy-Pontoise, Val d'Oise

Biomolécules : conception, isolement, synthèse , Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine , 2002-....

Dispositif d'adressage de nucléosides antiviraux à large spectre utilisant des systèmes galactosidiques mono et multivalents , Abdelhakim Ouarti ; sous la direction de Nadège Lubin-Germain

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Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Sciences et ingénierie

Partenaire(s) de recherche : Laboratoire de Chimie Biologique-LCB (Cergy-Pontoise, Val d'Oise) (Laboratoire), Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) (Laboratoire)

Autre(s) contribution(s) : Juan Xie (Président du jury) ; Nadège Lubin-Germain, Stéphane Guillarme, Marie-Christine Scherrmann, José Kovensky (Membre(s) du jury) ; Stéphane Guillarme, Marie-Christine Scherrmann (Rapporteur(s))

Thèse de doctorat Chimie - Cergy CY Cergy Paris Université 2022

Nous sommes engagés depuis quelques années, dans la synthèse de C-nucléosides utilisant une méthodologie originale développée au laboratoire ainsi qu à leurs applications biologiques et notamment la vectorisation. Ces composés présentent des activités biologiques intéressantes (antitumorales et antivirales à large spectre).Toutefois, ces activités doivent être améliorées. Différentes voies sont possibles : la modulation fonctionnelle, le développement de prodrogues et l utilisation d un dispositif de vectorisation et de ciblage. Ces trois axes sont développés actuellement au laboratoire.Ce dernier axe a débuté avec une première thèse et ces premiers travaux ont concerné l utilisation de peptides comme points d ancrage dans les membranes hépatocytaires. Nous avons abordé maintenant l étape suivante, comprenant la mise au point de systèmes glycosidiques mono et multivalents pour permettre l adressage sélectif des C-nucléosides vers les récepteurs asialoglycoprotéines, spécialement surexprimés sur les hépatocytes.La molécule active qui est utilisée et développée au sein du laboratoire, SRO-91, a fait l objet d un développement de méthodologie récent en utilisant différentes sources d azotures, commerciales ou synthétiques, lors de l étape de clé de construction de l hétérocycle. Ces nouvelles voies d accès nous ont permis d obtenir le C-nucléoside souhaité avec une augmentation de rendement, un gain d étapes et également d accéder à des intermédiaires intéressants.Nous avons pu, à travers cette thèse, synthétiser des conjugués monovalents C-Gal/SRO-91, dans le but d étudier la vectorisation et la stabilité des liens entre l adresseur et la molécule active. Par la suite, en nous basant sur cette méthodologie de synthèse des conjugués monovalents, nous avons synthétisé un conjugué trivalent C-Gal/SRO-91 1 :3. Celui-ci permettrait d avoir une charge médicamenteuse plus importante, au détriment d une perte d affinité avec les récepteurs asialoglycoprotéines. De plus, nous avons également obtenu un conjugué trivalent C-Gal/SRO-91 3 :1, avec 3 motifs galactosidiques, permettant une affinité optimale avec les récepteurs.

We have been engaged for a few years in the synthesis of C-nucleosides relying on an original methodology developed in the laboratory, and their biological applications especially vectorization. These compounds possess interesting biological activities (antitumoral and broad-spectrum antiviral).However, these activities still requires improvement. Different pathways are possible: functional modulation, prodrug development and the use of a vectorization and targeting device. These three axes are currently being developed in the laboratory.This last axis began with a first thesis and this first work concerned the use of peptides as anchor points in hepatocyte s membranes. We have now tackled the next step, including the development of mono and multivalent glycosidic systems to enable selective addressing of C-nucleosides to asialoglycoprotein receptors, especially overexpressed on hepatocytes.The active molecule that is used and have been developed in the laboratory, SRO-91, has been the subject of a recent methodological development, using different sources of azides, commercial or synthetic, for the key step of the heterocycle construction. These new access routes allowed us to obtain the desired C-nucleoside with improved yield, less steps and also to have access to interesting intermediates.Through this thesis, we have been able to synthesize monovalent conjugates C-Gal/SRO-91, in order to study the vectorization and stability of the links between the addresser and the active molecule. Subsequently, based on this synthetic methodology of monovalents conjugates, we have synthesized a trivalent conjugate C-Gal/SRO-91 1:3. This one would allow for a higher drug load, at the expense of a loss of affinity towards asialoglycoprotein receptors. In addition, we have also managed to obtain a trivalent conjugate C-Gal / SRO-91 3:1, with 3 galactosidic units, allowing for an optimal affinity with the receptors.

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(Accès au texte intégral) http://www.theses.fr/2022CYUN1084/document

http://www.theses.fr/2022CYUN1084/abes

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